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一、引言

從事創(chuàng)新藥物研發(fā)的朋友可能都會(huì)遇到一個(gè)頭疼的事，那就是如何才能突破專利，設(shè)計(jì)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的全新結(jié)構(gòu)？大家都會(huì)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在專利保護(hù)范圍越來(lái)越全面，仿佛沒(méi)留給我們進(jìn)行設(shè)計(jì)全新化合物的機(jī)會(huì)！絞盡腦汁的時(shí)候，如果你能想到螺環(huán)，也許會(huì)有“山窮水復(fù)疑無(wú)路，柳暗花明又一村的感覺(jué)”。

螺環(huán)化合物是指含有兩個(gè)環(huán)共用一個(gè)原子這種結(jié)構(gòu)的化合物。螺環(huán)結(jié)構(gòu)與平面的芳香結(jié)構(gòu)相比，有著更大的空間三維結(jié)構(gòu)，而且結(jié)構(gòu)更加新穎，更容易取得專利保護(hù)。另外，從成藥性角度分析，化合物結(jié)構(gòu)中含有太多平面的芳香環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)成藥性下降，因此，螺環(huán)在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用已經(jīng)逐漸引起藥物化學(xué)家的重視。事實(shí)上，目前已有很多上市藥物即含有螺環(huán)結(jié)構(gòu)，如圖1所示的部分含有螺環(huán)的上市藥物。

圖1. 含有螺環(huán)的上市藥物舉例

二、螺環(huán)在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用舉例

螺環(huán)在藥物發(fā)現(xiàn)中美在何處？藥物發(fā)現(xiàn)中到底該怎么應(yīng)用螺環(huán)策略進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)呢？下面以最近文獻(xiàn)中報(bào)道的螺環(huán)應(yīng)用進(jìn)行舉例。

2.1 設(shè)計(jì)含有螺環(huán)的全新結(jié)構(gòu)，突破專利

研究人員在研究抗HCV的NS3/4A抑制劑時(shí)，巧妙地向已經(jīng)上市的Grazoprevir結(jié)構(gòu)中引入螺環(huán)，得到了全新的結(jié)構(gòu)的NS3/4A抑制劑，不僅可以突破專利，而且新化合物活性得到提升，并且與原藥相比對(duì)耐藥的HCV病毒也有更好效果(圖2)。

圖2. 引入螺環(huán)得到新穎結(jié)構(gòu)舉例

2.2 引入螺環(huán)提升化合物活性

默克公司的研發(fā)人員，應(yīng)用螺環(huán)策略，在化合物14結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入螺環(huán)得到化合物28，進(jìn)而大幅提升了化合物對(duì)耐藥的GT1aL31V HCV病毒的抑制活性(圖3)。

圖3. 引入螺環(huán)提升化合物活性舉例

2.3 應(yīng)用螺環(huán)改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提升成藥性

研究者以螺環(huán)替代嗎啉，螺環(huán)作為嗎啉的生物電子等排體進(jìn)行替換后，提升了化合物的穩(wěn)定性，降低了脂溶性、水溶性更好，且代謝更穩(wěn)定，進(jìn)一步提升了成藥性(圖4)。

圖4. 應(yīng)用螺環(huán)改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)舉例

2.4 引入螺環(huán)，穩(wěn)定化合物構(gòu)型，提升化合物穩(wěn)定性

在研究MDM2抑制劑時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)活性較好的化合物4在溶液里手性位置的基團(tuán)會(huì)發(fā)生構(gòu)型變換，造成化合物不穩(wěn)定。通過(guò)引入螺環(huán)結(jié)構(gòu)，保留了化合物活性，同時(shí)穩(wěn)定了化合物構(gòu)型，提升了化合物的穩(wěn)定性(圖5)。

圖5.引入螺環(huán)提升化合物穩(wěn)定性舉例

三、小結(jié)

關(guān)于螺環(huán)在藥物發(fā)現(xiàn)中美的展示就和大家簡(jiǎn)單分享這么多。相信隨著在藥物發(fā)現(xiàn)中應(yīng)用的增多，螺環(huán)將在藥物發(fā)現(xiàn)中展現(xiàn)出更多的優(yōu)勢(shì)。最后，以一張簡(jiǎn)單的圖對(duì)和大家分享的螺環(huán)之美進(jìn)行總結(jié)(圖6)：

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聲明：

本文轉(zhuǎn)載于藥渡公眾號(hào)，由藥渡頭條作者皓月登峰撰寫，觀點(diǎn)僅代表作者本人，不代表本司立場(chǎng)，歡迎交流補(bǔ)充。侵權(quán)必刪